Author: Wilson S Colucci, MD Section Editor: Stephen S Gottlieb, MDDeputy Editor: Susan B Yeon, MD, JD, FACC

Dịch: Hà Trần Hồng Quảng.

All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete. Literature review current through: Jul 2018. | This topic last updated: Nov 01, 2017.

GIỚI THIỆU — 1 số thuốc thường được sử dụng trên lâm sàng lại bị chống chỉ định tương đối hoặc tuyệt đối với bệnh nhân suy tim, bởi vì chúng có gây nên đợt cấp của suy tim mạn và/hoặc là loại có nguy cơ cao do các phản ứng có hại của thuốc (ADR) (xem bảng 1) [1]. Các thuốc gây khởi phát đợt cấp hoặc mất bù của suy tim mạn cũng thường xảy ra. Ngăn cản vấn đề cần phải đánh giá lại thường xuyên và quản lí tỉ mỉ các loại thuốc đang được phối hợp sử dụng ở bệnh nhân.

Sử dụng các loại thuốc trên là điều thường gặp ở bệnh nhân suy tim. Trong 1 nghiên cứu từ Đan Mạch, 34% bệnh nhân được kê ít nhất 1 loại thuốc NSAID hoặc ức chế COX2 sau khi ra viện ở lần nhập viện đầu tiên ở những bệnh nhân mắc suy tim [2]. Việc sử dụng 1 số loại trong số đó có thể tăng lên. Ví dụ, trong1 reivew của Medicare beneficiaries hospitalized ở những bệnh nhân nằm viện được chẩn đoán là Suy tim và đái tháo đường cho thấy rằng tỉ lệ sử dụng Metformin và/hoặc thiazolidinedione tăng từ 13.5 % trong năm 1998 đến1999 lên tới 24.4% trong năm 2000 đến 2001 [3].

NGUYÊN TẮC CHUNG — Nguyên tắc chung để tránh việc làm nặng them suy tim do sử dụng thuốc bao gồm những điều sau:

● Có hiểu biết cơ bản về cơ chế gây nên của những thuốc có thể dẫn tới đợt cấp suy tim bao gồm:

• Tái hấp thu Natri

• Hiệu ứng co cơ âm tính (Negative inotropic effect)

• Gây độc trực tiếp lên tim

● Phát hiện các tương tác thuốc quan trọng giữa các loại được kê để điều trị suy tim và các bệnh động mắc. Lập danh sách thuốc đầy đủ và có cập nhất các thuốc bao gồm cả nhóm vitamin được kê đơn và không cần kê đơn, các thuốc bổ sung, chế độ ăn cũng nên được ghi lại ở mỗi lần nhập viện. Các thuốc thường dùng để điều trị điều trị suy tim thường bị ảnh hưởng bởi tương tác dược lý học giữa các nhóm với nhau bao gồm: digoxin, amiodarone, warfarin, và chẹn beta giao cảm (thông qua chuyển hóa CYP 2D6).

Page | 1Ví dụ, tương tác dược động học quan trọng có thể xảy ra trong điều trị suy tim là:

Kết hợp ACEi với ARBs làm tăng nguy cơ tăng kali máu, digoxin với hạ kali máu làm tăng nguy cơ rối loạn nhịp do digoxin, các thuốc kéo dài khoảng QTc và rối loạn điện giải làm tăng nguy cơ xoắn đỉnh và sự kết hợp các thuốc điều trị suy tim với nhau (ACEi với Betablocker) và các nhóm thuốc khác có ảnh hưởng làm giảm huyết áp (ví dụ, chẹn alpha-1) sẽ làm tăng nguy cơ tụt huyết áp.

● Biết được sự tái hấp thu, phân bố và thanh thải các thuốc có thể thay đổi đáng kể trong giai đoạn cấp tính của bệnh, những thứ này có thể gây nên phù, sung huyết ở gan, và/hoặc suy giảm chức năng thận..

Ví dụ, liều warfarin yêu cầu nói chung thường thấp hơn ở giai đoạn cấp so với giai đoạn suy tim mạn và ổn định. Độ thanh thải của Digoxin có thể giảm, và xuống thấp nhất vì vậy nên kiểm tra trong đợt cấp suy tim để theo dõi nguy cơ ngộ độc digoxin.

● Theo dõi tác dụng điều trị của thuốc,nó bị biến đổi bởi sự tiến triển của suy tim mạn tính. Ví dụ, thể tích phân bố có xu hướng giảm đối với 1 số thuốc (ví dj, diogxin) do suy tim nặng lên cũng như tuổi cao hơn và suy thận nặng them. Liều load và liều duy trì thấp hơn có thể cần thiết để tránh tăng nguy cơ ngộ độc thuốc.

● Theo dõi điều trị suy tim bao gồm thường xuyên đánh giá và điều chỉnh 1 số thuốc có tác dụng dược học giống nhau.

● Nên giáo dục bệnh nhân để họ biết được loại thuốc đang và cũng nên cung cấp thông tin về các loại thuốc nên tránh bao gồm cả loại không kê đơn, điều trị thay thế và chế độ ăn bổ sung.

Thảo luận với dược sĩ lâm sàng, bác sĩ chuyên khoa tim mạch có thể đem lại giá trị trong 1 số trường hợp cụ thể.

THUỐC — 1 số thuốc hoặc nhóm thuốc có thể là nguyên nhân hoặc làm bùng phát đợt cấp của suy tim đượ bàn luận ở đây. American Heart Association Scientific Statement 2016 đã cung cấp thông tin các loại thuốc có thể là nguyên nhân gây suy tim hoặc đợt cấp suy tim [4].

NSAIDs Nhóm chống viêm không Steroid — Sử dụng NSAID (ức chế chọn lọc hoặc ko chọn lọc cyclooxygenase [COX]-2 selective [coxibs]) liên quan đến việc làm tăng nguy cơ xảy ra biến cố đầu tiên hoặc đợt cấp của suy tim. Sử dụng NSAID cũng liên quan đến việc tăng nguy cơ rối loạn chức năng thận và tăng kali máu, suy giảm khả năng đáp ứng với thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu. Các dữ liệu quan sát từ những bệnh nhân suy tim chỉ ra mối quan hệ giữa việc sử dụng NSAID (cả ức chế chọn lọc và ko chọn lọc cox-2) và tăng số bệnh nhân tử vong. Chi tiết về vấn đề này được bàn luận cụ thể ở bài dưới đây. (See "Nonselective NSAIDs: Adverse cardiovascular effects", section on 'Patients with heart failure' and "COX-2 selective inhibitors: Adverse cardiovascular effects", section on 'Heart failure and peripheral edema'.)

Aspirin — Trong khi những bện nhân mắc suy tim và bệnh lý mạch máu (bao gồm cả bệnh mạch vành) và/hoặc có yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch có thể có chỉ định dùng aspirin, nguy cơ và lợi ích của việc sử dụng aspirin ở những bệnh nhân suy tim nhưng không có kèm chỉ định khác vẫn chưa được làm sáng tỏ. Sử dụng Aspirin ở bệnh nhân suy tim được bàn luận riêng tại bài sau. (See "Antithrombotic therapy in patients with heart failure".)

Nhóm chẹn kênh Calci (Calcium channel blockers) — 1 số nghiên cứu mới đầu đã gợi ý có thể có các ảnh hưởng có hại của nhóm CCBs khi được sử dụng cho bệnh nhân suy tim có giảm phân suất tống máu (HFrEF), trong khi đó 1 số thử nghiệm gần đây với amlodipine thuộc nhóm chẹn kênh calci chọn lọc trên mạch máu cho thấy kết quả trung lập với tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong [5,6]. Vi vậy, không có vai trò trực tiếp của thuốc chẹn kênh calci trong điều trị suy tim EF giảm tuy nhiên amlodipine có vẻ an toàn với bệnh nhân suy tim và có thể sử dụng nếu cần thiết phải điều trị với các chỉ định khác như đau thắt ngực hoặc tăng huyết áp.

Các loại thuốc có thể gây tăng kali máu — Bệnh nhân suy tim EF giảm được điều trị bằng thuốc, những loại này có thể làm tăng kali máu (ví dụ, ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AT2 và đối vận với receptor mineralocorticoid (vd, aldosterol). Khuyến cáo nên theo dõi nồng độ kali máu ở những bệnh nhân uống >=1 loại thuốc thuộc nhóm ức chế hệ thống renin-angiotensinaldosterone, và khuyến cáo theo dõi nhiều hơn sau khi dùng thêm nhóm đối kháng thụ thể mineralocorticoid phối hợp với ức chế men chuyển hoặc ức chế thụ thể. Sử dụng kết hợp thường xuyên UCMC và UCTT có khả năng gây hại và nên tránh sử dụng phối hợp.

Đối với những bệnh nhân uống UCMC hoặc UCTT và/hoặc đối kháng thụ thể mineralocorticoid, bổ sung kali chỉ nên dùng khi cần (ví dụ, nều cần bù lại kali mất đi do dùng thuốc loại tiểu quai), và nói chung nên tránh dùng các loại lợi tiểu giữ kali như amiloride và triamterene.

Trimethoprim-sulfamethoxazole — Nên tránh dùng trimethoprimsulfamethoxazole (TMP-SMX) ở những bệnh nhân đang uống UCMC, UCTT hoặc đối kháng thụ thể mineralocorticoid hoặc khi sử dụng cần chú ý theo dõi cẩn thận. Nguy cơ tăng kali máu và tổn thương thận cấp tăng lên đã được nhận thấy ở những bệnh nhân điều trị với UCMC cùng TMP-SMX [7], và tăng nguy cơ tăng kali máu khi điều ở bệnh nhân điều bằng thuốc đối kháng thụ thể mineralocorticoid cùng với TMP-SMX [8,9]. Thêm nữa, người ta cũng nhận thấy việc tăng nguy cơ đột tử ở những bệnh nhân điều trị bằng UCMC hoặc UCTT kết hợp với TMP-SMX [10] hoặc spironolactone kết hợp với TMP-SMX [11], mặc dù mối liên hệ nhân quả này chưa được xác nhận.

Antidepressants — Trầm cảm thường gặp ở những bệnh nhân suy tim và nó liên quan đến kết cục tồi, bao gồm cả tăng tỉ lệ tử vong. Trong khi đó mối lo ngại 1 số loại thuốc chống trầm cả, đặc biệt là thuốc chống trầm cảm 3 vòng (TCAs) đã và đang tăng lên, nguyên nhân có thể từ các ảnh hưởng có hại lên hệ tim mạch, các phân tích chỉ ra rằng chính trầm cảm có mối liên quan độc lập với kết cục xấu của bệnh nhân hơn là việc sử dụng thuốc chống trầm cảm. (See "Predictors of survival in heart failure with reduced ejection fraction".)

Các dữ liệu hạn chế cho thấy tính an toàn và hiệu quả của thuốc chống trầm cảm đối với bệnh nhân suy tim. 1 review từ các nghiên cứu RCT phát hiện rằng các thuốc TCAs và thuốc SSRi có mối liên quan tương đương nhau về tỉ lệ xảy ra các biến cố có hại chính (như là suy tim, NMCT, đột quỵ, hoặc tử vong do tim mạch) [12]. Tuy nhiên, các tác dụng phụ khác lên hệ tim mạch (đặc biệt là hồi hộp trống ngực) thường gặp ở những bệnh nhân uống TCAs hơn.

Các thuốc hạ đường huyết đường uống — Các thuốc hạ đường huyết đường uống nhóm thiazolidinediones và metformin đem đến nguy cơ đặc biệt cho bệnh nhân suy tim.

Thiazolidinediones — Thiazolidinediones là nguyên nhân gây giữ dịch, nó có thể thúc đẩy suy tim. (See "Heart failure in diabetes mellitus", section on 'Thiazolidinediones'.)

Metformin — Bệnh nhân suy tim có uống metformin làm tăng nguy cơ toan lactic có thể gây tử vong. (See "Heart failure in diabetes mellitus", section on 'Metformin' and "Metformin in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus", section on 'Lactic acidosis'.)

Phosphodiesterase inhibitors — Lo ngại về tính an toàn của thuốc ức chế phosphodiesterase-3 (PDE-3), phosphodiesterase-4 (PDE-4), và phosphodiesterase-5 (PDE-5) tăng lên ở bệnh nhân suy tim.

PDE-3 inhibitors — Ở bệnh nhân suy tim EF giảm, sử dụng lâu thuốc ức chế PDE-3 với liệu pháp để ảnh hưởng đến khả ăng co bóp cơ tim (inotropic) liên quan đến tăng tỷ lệ tử vong so với giả dược [13]. (See "Inotropic agents in heart failure with reduced ejection fraction", section on 'Intravenous phosphodiesterase-3 inhibitors'.)

Cilostazol là thuốc thuộc nhóm ức chế PDE-3 được FDA cấp phép để điều trị đau cách hồi. Trong khi đó chưa xác minh được tác động của nó tới tỉ lỷ lệ tử vong ở bệnh nhân suy tim, FDA cảnh báo dù suy tim ở mức độ nào cũng là chống chỉ định của việc sử dụng cilostazol [14]. (See "Inotropic agents in heart failure with reduced ejection fraction", section on 'Intravenous phosphodiesterase-3 inhibitors' and "Management of claudication", section on 'Cilostazol'.)

PDE-4 inhibitor — Anagrelide là thuốc ức chế PDE-4 được sử dụng để điều trị used in the treatment of proliferative hematologic disorders such as essential thrombocythemia and polycythemia vera.

Anagrelide là loại thuốc có tác dụng co bóp cơ tim dương tính và dãn mạch. Nó gây nên giữ dịch, và suy tim ít thường gặp hơn có hoặc không có kèm theo phát triển bệnh cơ tim, những điều này đã được báo cáo, nhưng các dữ liệu kiểm soát vẫn còn thiếu. Nó cũng có thể dẫn đến suy tim cung lượng cao. Anagrelide nên tránh sử dụng ở những bệnh nhân suy tim(See "Prognosis and treatment of essential thrombocythemia", section on 'Anagrelide'.)

PDE-5 inhibitors — Ức chế PDE-5, như là sildenafil, vardenafil, và tadalafil, cũng được sử dụng rộng rãi trong điều trị rối loạn chức năng cương dương. Các thuốc này có tác dụng giãn mạch nên nó có thể làm giảm áp lực động mạch phổi và động mạch hệ thống.

Sử dụng thuốc ức chế PDE-5 với bất kỳ liệu pháp nitrate dưới dạng nào (thường xuyên hoặc ngắt quãng) đều là chống chỉ định

Nitroglycerin bị chống chỉ định sau dùng sildenafil trong 24h trước đó hoặc tadalafil trong vòng 48 giờ và hiệu ứng tụt huyết áp có thể tăng thêm ở sau thời gian cửa sổ đó. Các chuyên gia của trường môn tim mạch Hoa Kỳ/hội tim mạch Hoa Kỳ đã đồng thuận đưa ra kết luận rằng thuốc ức chế PDE-5 có khả năng gây nguy hiểm cho bệnh nhân suy tim mà nằm ở ranh giới mức huyết áp thấp và/hoặc trong trạng thái thể tích tuần hoàn thấp. (See "Sexual activity in patients with cardiovascular disease".)

Các dữ liệu lâm sàng về sử dụng các thuốc trên ở bệnh nhân suy tim còn hạn chế. Trong 1 thử nghiệm ngẫu nhiên so sánh sildenafil với giả dược ở 35 bệnh nhân được hẩn đoán suy tim NHYA II và III nhưng không uống nitrates, liều đơn 50 mg sildenafil gây giảm 6 mmHg huyết áp động mạch trung bình không triệu chứng sau 2 giờ và hết sau 4 giờ [15]. Sau 6 tuần của liệu pháp, không có bệnh nhân suy tim uống sedenafil nào xuất hiện triệu chứng tụt huyết áp hoặc suy tim nặng lên ở bệnh nhân. Ở 1 thử nghiệm khác trên 34 bệnh nhân suy tim được phân nhóm ngẫu nhiên dùng sildenafil hoặc giả dược, nhưng không có sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ xuất hiện tụt huyết áp có triệu chứng [16].

Các nghiên cứu sơ bộ cũng gợi ý rằng sildenafil có thể có ích trong điều trị tăng áp lực động mạch phổi có biến chứng suy tim. (See "Investigational and emerging strategies for management of heart failure".)

Các thuốc chống loạn nhịp — Hầu hết các thuốc chống loạn nhịp có 1 vài tác động co cơ âm (negative inotropic), ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thất trái có thể thúc đẩy nặng thêm suy tim [1]. Sự suy giảm thêm chức năng thấ trái cũng có thể làm giảm khả năng thải trừ những thuốc đó, từ đó dẫn đến hậu quả ngộ độc thuốc. Thêm vào đó, 1 số thuốc chống loạn nhịp làm tạo thuận cho khả năng gây tiến triển rối loạn nhịp, đặc biệt là các thuốc chống loạn nhịp nhóm I và III ibutilide và sotalol. Những bệnh nhân suy tim uống ibutilide, sotalol, và dofetilide là yếu tố nguy cơ của xoắn đỉnh. (See "Acquired long QT syndrome: Definitions, causes, and pathophysiology", section on 'Antiarrhythmic drugs'.)

Amiodarone nói chung được xem là loại ít thúc đẩy rối loạn nhịp hơn so với các loại thuốc chống loạn nhịp khác và nó thường được ưu thích hơn trong điều trị rối loạn nhịp ở bệnh nhân suy tim. (See "The management of atrial fibrillation in patients with heart failure" and "Primary prevention of sudden cardiac death in heart failure and cardiomyopathy", section on 'Antiarrhythmic drugs'.)

Các thuốc hóa trị — Các thuốc hóa trị gây độc cho tim nên tránh dùng cho những bệnh nhân suy tim.

Các thuốc gây độc cho tim bao gồm anthracyclines, cyclophosphamide liều cao , trastuzumab, và bevacizumab.

(See "Clinical manifestations, monitoring, and diagnosis of anthracycline-induced cardiotoxicity" and "Prevention and management of anthracycline cardiotoxicity" and "Cardiotoxicity of nonanthracycline cancer chemotherapy agents" and "Cardiotoxicity of trastuzumab and other HER2-targeted agents".)

Androgens — Các dữ liệu hạn chế cho thấy tác động của liệu pháp lên chức năng hệ tim mạch. Mặc dù các rối loạn này bao gồm cả đột tử, tăng huyết áp, phì đại thất trái đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng adrogens, nhưng mối quan hệ nhân quả này vẫn chưa được xác minh. FDA đã phê duyệt loại miếng dán testosterone cũng với cảnh bảo về phù, có hoặc ko có suy tim, có thể có biến chứng của điều trị androgen ở bệnh nhân có mắc các bệnh lý tim mạch, thận, gan từ trước [17]. (See "Use of androgens and other hormones by athletes".)

Theo hướng dẫn năm 2010 của hiệp hội nội tiết về liệu pháp testosterone cho đàn ông thiếu hụt androgen đã khuyến cáo không chấp thuận liệu pháp testosterone ở những bệnh nhân suy tim không kiểm soát hoặc kiểm soát kém. [18,19].

Ở những bệnh nhân suy tim là nam giới, thiếu hụt hormone đồng hóa, bao gồm androgens (testosterone,

dehydroepiandrosterone), thường xảy ra và là 1 marker độc lập trong việc tiên lượng kém ở bệnh nhân. Tuy nhiên, bản chất mối liên hệ giữa thiếu hụt androgen ở bệnh nhân và mức độ nặng của suy tim vẫn chưa được biết rõ. (See "Predictors of survival in heart failure with reduced ejection fraction".)

Các dữ liệu sẵn có vẫn còn thiếu để đưa ra khuyến cáo về liệu pháp androgen cho những bệnh nhân suy tim. (See "Investigational and emerging strategies for management of heart failure", section on 'Testosterone'.)

Các chế phẩm chứa Natri — 1 số thuốc pha chế có chứa 1 lượng đáng kể natri. Ví dụ, sodium bicarbonate and Fleet PhosPho soda chứa 1 và 2 grams natri/liều tương ứng. Thêm vào đó, thuốc UCMC có khả năng làm tăng nguy cơ bệnh thận phosphate cấp.

Antihistamines — Hội chứng QT dài đã được báo cáo ở 1 số thuốc antihistamine thế hệ 2 (terfenadine và astemizole) nhưng không có ở các loại khác (vd, fexofenadine, cetirizine).

Theophylline — Nhóm Methylxanthine có danh sách chỉ định điều trị hẹp, ví dụ như theophylline trong điều trị bệnh thường thở mạn tính. Trong đợt suy tim mất bù cấp, nồng độ theophylline huyết thanh có thể tăng lên, và gây độc. Rối loạn nhịp nhĩ và rối loạn nhịp nhanh có thể xả ra ở nồng độ mức điều trị. Nếu việc dùng nó là không thể tránh được cho bệnh nhân, thì nên giảm liều thuốc và có thể cần phải theo dõi ngắt quãng nồng độ thuốc.

Ức TNF-alpha — Ức chế TNF-alpha có thể liên quan đến việc khởi phát hoặc làm nặng thêm suy tim. Các thông tin sản phẩm tại Mỹ đều chứa cảnh báo đối với suy tim và đặc biệt chống chỉ định cho liều infliximab vượt quá 5 mg/kg.

Các phương pháp bổ sung và chữa trị "Tự nhiên" — Các sản phẩm Naturoceutical hoặc chế độ ăn uống bổ sung có thể theo cách hiểu của 1 số bệnh nhân là lành tính, mặc dù chúng không đem lại lợi ích và 1 số còn dẫn đến nguy cơ cho sức khỏe. Ví dụ, ephedra (còn được gọi là Ma huang) là ephedrine có nguồn gốc từ thực vật, nó chứa 1 số sản phẩm làm thúc đẩy nâng cao khả năng của vận động viên hoặc giảm cân. Các báo báo từ các ca lâm sàng gợi ý rằng ephedra có thể là nguyên nhân của suy tim và rối loạn chức năng tâm thu thất trái [20]. FDA đã cấm chế độ ăn uống bổ sung có cứa ephedra từ 2004. \

REFERENCES

1. Amabile CM, Spencer AP. Keeping your patient with heart failure safe: a review of potentially dangerous medications. Arch Intern Med 2004; 164:709.

2. Gislason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, et al. Increased mortality and cardiovascular morbidity associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009; 169:141.

3. Masoudi FA, Wang Y, Inzucchi SE, et al. Metformin and thiazolidinedione use in Medicare patients with heart failure. JAMA 2003; 290:81.

4. Page RL 2nd, O'Bryant CL, Cheng D, et al. Drugs That May Cause or Exacerbate Heart Failure: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation 2016; 134:e32.

5. WRITING COMMITTEE MEMBERS, Yancy CW, Jessup M, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines. Circulation 2013; 128:e240.

6. http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2013/06/04/CIR.0b013e31829e8776.DC1/Online_Data_Supple ment.pdf.

7. Gentry CA, Nguyen AT. An evaluation of hyperkalemia and serum creatinine elevation associated with different dosage levels of outpatient trimethoprim-sulfamethoxazole with and without concomitant medications. Ann Pharmacother 2013; 47:1618.

8. Michel A, Martín-Pérez M, Ruigómez A, García Rodríguez LA. Risk factors for hyperkalaemia in a cohort of patients with newly diagnosed heart failure: a nested case-control study in UK general practice. Eur J Heart Fail 2015; 17:205.

9. Antoniou T, Gomes T, Mamdani MM, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole induced hyperkalaemia in elderly patients receiving spironolactone: nested case-control study. BMJ 2011; 343:d5228.

10. Fralick M, Macdonald EM, Gomes T, et al. Co-trimoxazole and sudden death in patients receiving inhibitors of renin-angiotensin system: population based study. BMJ 2014; 349:g6196.

11. Antoniou T, Hollands S, Macdonald EM, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole and risk of sudden death among patients taking spironolactone. CMAJ 2015; 187:E138.

12. Swenson JR, Doucette S, Fergusson D. Adverse cardiovascular events in antidepressant trials involving high-risk patients: a systematic review of randomized trials. Can J Psychiatry 2006; 51:923.

13. Packer M, Carver JR, Rodeheffer RJ, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325:1468.

14. www.fda.gov/cder/news/cilostazol/default.htm (Accessed on February 18, 2004).

15. Webster LJ, Michelakis ED, Davis T, Archer SL. Use of sildenafil for safe improvement of erectile function and quality of life in men with New York Heart Association classes II and III congestive heart failure: a prospective, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Arch Intern Med 2004; 164:514.

16. Lewis GD, Shah R, Shahzad K, et al. Sildenafil improves exercise capacity and quality of life in patients with systolic heart failure and secondary pulmonary hypertension. Circulation 2007; 116:1555.

17. http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=ac40e05b-6e67-4ff9-a0e8-2e897e71b282 (Ac cessed on September 30, 2014).

18. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95:2536.

19. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:1995.

20. Peters CM, O'Neill JO, Young JB, Bott-Silverman C. Is there an association between ephedra and heart failure? a case series. J Card Fail 2005; 11:9.